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2014年度專利復審無效十大案件之一
編輯:國家知識產權局網站   時間:2015/9/20

“用抗ErbB2抗體治療”專利權被宣告全部無效,引發社會廣泛關注

  靶向藥“赫賽汀”專利“圍墻”現缺口

  2015年1月,年僅33歲的歌手姚貝娜因罹患乳腺癌去世,令人不勝唏噓,也再次引發社會公眾對乳腺癌這一惡疾的關注。據統計,乳腺癌已經成為女性群體中最為常見的癌癥類型。而在乳腺癌治療領域,分子靶向治療是近年來最為活躍的研究領域之一,其中的代表性藥物便是基因技術股份有限公司(下稱基因技術公司)研發的“赫賽汀”。作為一種重要的靶向抗乳腺癌用藥,“赫賽汀”在臨床治療上頗受認可。2013年“赫賽汀”全球銷售額達到近70億美元,是一種名副其實的重磅藥物。

  作為基因技術公司重要的營收來源,“赫賽汀”受到了嚴密的專利保護。據了解,目前基因技術公司圍繞“赫賽汀”申請了大量專利,僅在中國就擁有近40件發明專利,名為“用抗ErbB2抗體治療”的發明專利(專利號:ZL200610008639.X)是其中之一。2014年自然人張某就該專利向國家知識產權局專利復審委員會提起專利權無效宣告請求,以相關權利要求不具備新穎性、創造性等為由,請求宣告“用抗ErbB2抗體治療”專利權無效。專利復審委員會受理該案后組成合議組進行審查。

  日前,專利復審委員會作出審查決定,宣告“用抗ErbB2抗體治療”專利權全部無效。據悉,該決定作出后,基因技術公司在法定期限內提起行政訴訟,目前該案尚處于一審訴訟階段。

  靶向治療藥引世人關注

  乳腺癌是一種發生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤。據統計,全球每年約有120萬件新發病例,被稱為“世界頭號女性殺手”。國家癌癥中心和衛生部疾病預防控制局公布的2009年乳腺癌發病數據顯示,全國腫瘤登記地區乳腺癌發病率位居女性惡性腫瘤的第1位。從20世紀90年代以來,中國的乳腺癌發病率增長速度是全球的兩倍多,在城市地區尤為顯著。而且,國內對乳腺癌的治療狀況并不樂觀。有關調查顯示,乳房切除術在目前乳腺癌治療中依然占到原發性乳腺癌手術的88.8%,遠遠高于美國的36%。

  而隨著對乳腺癌認識的不斷深入,對乳腺癌的治療進入了綜合治療時代。醫生會根據腫瘤的分期和患者的身體狀況,酌情采用手術、放療、化療、內分泌治療、生物靶向治療及中醫藥輔助治療等多種手段。其中,分子靶向治療是近年來最受關注的研究領域之一。分子靶向治療以其高度特異性、有效性和較好的安全性,已發展成為一類新型的治療手段,目前已成功用于治療腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性炎癥反應、器官移植排斥以及病毒感染等疾病。靶向藥物治療比化療有明顯的優勢,但由于其價格極為高昂,使大部分國內患者無力承擔或不愿承擔高昂費用延續生命。

  由基因技術公司研發的“赫賽汀”是乳腺癌分子靶向治療中的代表性藥品。其研發者基因技術公司是美國歷史最悠久的生物技術公司,2009年3月被瑞士羅氏制藥集團以約468億美元的代價收購。

  據了解,“赫賽汀”在臨床上主要針對常規化療和激素治療效果欠佳的HER-2陽性乳腺癌。多年來,“赫賽汀”在全球的銷售額一直維持在數十億美元,且逐年攀升,在2013年更是達到近70億美元。

  核心專利權遭遇挑戰

  據悉,圍繞“赫賽汀”,基因技術公司擁有近40件中國發明專利,“用抗ErbB2抗體治療”專利是其中之一,該專利主要涉及抗ErbB2抗體的藥物制品及其相應的藥物用途。“抗ErbB2抗體”是“赫賽汀”中的活性成分。

  請求人張某于2014年2月針對該專利向專利復審委員會提起專利權無效宣告請求,認為該專利權利要求1-8不符合專利法第二十二條第二款有關新穎性的規定,權利要求1-22不符合專利法第二十二條第三款有關創造性的規定,權利要求1-8、20不符合專利法第二十六條第四款的規定,說明書不符合專利法第二十六條第三款的規定。

  專利復審委員會于2014年3月受理了上述無效宣告請求并成立合議組對該案進行審查。在此期間,專利權人修改了權利要求書,修改后的權利要求書共有21項權利要求。2014年8月,專利復審委員會對該案進行了口頭審理。

  請求人張某認為,涉案專利權利要求1-21相對于證據1與公知常識的結合而言不具有專利法第二十二條第三款有關創造性的規定。“請求人張某提交的證據1是最接近該專利的對比文件。”該案合議組成員介紹說:“該案最為關鍵的是對權利要求1相對于證據1及公知常識是否具有創造性的判定。”

  據了解,權利要求1要求保護一種制品,首先該制品包含一個容器,容器內包含與ErbB2胞外結構域序列中的表位4D5結合的抗ErbB2抗體的組合物,其次是該容器上的標簽或容器附帶一個標簽,該標簽表明了所述組合物可用來治療以ErbB2受體過度表達為特征的乳房癌,再次是一個帶有避免使用蒽環類抗生素類化療劑與所述組合物組合使用的說明的包裝插頁。而證據1公開了采用rhuMoAb HER2抗體與帕利他塞(一種化療藥物)的藥物組合物和該抗體與順鉑(一種化療藥物)的藥物組合物,用以治療以ErbB2受體過度表達為特征的乳房癌的技術方案。

  不具創造性被宣告無效

  合議組審理后認為,將涉案專利權利要求1與證據1公開的相關技術方案對比,兩者區別技術特征僅在于,涉案專利權利要求1的技術方案中將相關藥物組合物制成了藥盒制品,即將相關藥物組合物放在一個容器中,將相關適應癥類型寫在標簽上,并將相關用藥禁忌寫在包裝插頁上。由此可知,涉案申請實際解決的技術問題是制備一種使用方便的藥盒制品。然而,在醫藥技術領域中,通常將藥品進行包裝制成藥盒,而藥盒制品通常包括包裝容器、標簽和包裝插頁,其中包裝容器用于盛放具有治療功效的藥物組合物,標簽用于記載適應癥類型等信息,包裝插頁則用于記載藥物的使用方法特征,例如藥物的給藥劑量、時間間隔等信息。以上均屬于醫藥技術領域的常規技術手段。

  在口頭審理中,基因技術公司還強調,證據1記載的III期臨床試驗方案表明,其治療方案中可使用蒽環類抗生素類化療劑,同時其明確記載rhuMoAb HER2抗體與帕利他塞聯合治療的效果“尚在評估中”,可見該證據并未教導排除使用蒽環類抗生素。而且涉案專利說明書記載了抗ErbB2抗體與蒽環類抗生素聯合使用的副作用非常大,由此證明涉案專利排除使用蒽環類抗生素,帶來了預料不到的技術效果。

  對此,合議組認為,根據證據1的記載,為了研究抗ErbB2抗體與帕利他塞聯合治療乳腺癌的效果,證據1比較了對異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠分別單獨或聯合使用上述兩種療法所獲得的腫瘤生長抑制比例。同時,為了研究抗ErbB2抗體與順鉑聯合治療乳腺癌的效果,測定了II期臨床試驗中對順鉑耐藥性患者聯合使用上述兩種療法的反應率和毒性。可見,上述兩個技術方案中均未使用蒽環類抗生素類化療劑治療乳腺癌。證據1的III期臨床試驗方案并不影響其記載的動物實驗及II期臨床試驗方案本身的公開,更何況其并未記載相應的實驗結果及結論。

  “合議組明確了最接近的現有技術中的抗體種類和表位與涉案發明完全一致,進一步分析了移植人腫瘤的裸鼠和II期、III期臨床患者的具體適應癥和相應治療效果。雖然II期、III期臨床試驗在藥物組合上有不同的考慮,但是由于各自是獨立的技術方案,不會因為后者而否定前者。”該案合議組成員介紹說:“雖然現有技術的結論中提到效果‘尚在評估中’,但是本領域技術人員可以理解,這樣的效果是指綜合考慮了療效、安全性、穩定性等因素的整體效果。其中II期臨床明確記載了療效的試驗證據,由此足以證明相關聯合治療可以產生抗腫瘤作用。因此,合議組綜合分析,認定該現有技術實質上公開了涉案發明需要組合的藥物、避免組合的藥物以及相應的適應癥。此外,本案對創新主體的研發也有一定的啟示和借鑒作用:對于在現有發明的基礎上進一步改進的技術方案,需要對現有技術做出符合專利法規定的創造性的貢獻才能獲得專利保護”。

  最終,專利復審委員會認為涉案專利權利要求1-21不符合專利法第二十二條第三款有關創造性的規定,宣告“用抗ErbB2抗體治療”專利權全部無效。該決定作出后,基因技術公司在法定期限內提起行政訴訟,目前該案尚處于一審訴訟階段。(知識產權報 記者 趙世猛)

  評析“用抗ErbB2抗體治療”發明專利無效案

  專利創造性評判中現有技術的合理把握

  在“用ErbB2抗體治療”專利權無效宣告請求案中,專利復審委員會在全面考察現有技術狀況的基礎上,依法評判發明的創造性,作出了宣告涉案專利權全部無效的審查決定。該案充分體現了針對現有技術的事實認定在發明創造性評判中的重要意義,值得業界關注。

  該案獨立權利要求1要求保護一種制品,它包含(1)一個容器,(2)容器內包含與ErbB2胞外結構域序列中的表位4D5結合的抗ErbB2抗體的組合物,(3)容器上的標簽或容器附帶的標簽,該標簽表明了所述組合物可用來治療以ErbB2受體過度表達為特征的乳房癌,以及(4)包裝插頁,該包裝插頁上有避免使用蒽環類抗生素類化療劑與所述組合物組合使用的說明;獨立權利要求9要求保護相應的抗ErbB2抗體與塔克索德組合的制藥用途,其中同樣以包裝插頁的方式限定了前述用藥禁忌。

  就用于評價該案創造性的現有技術而言,某外文期刊文獻作為現有技術證據公開了該抗體與帕利他塞(即塔克索德的一種)的藥物組合物,用于聯合治療異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠,其產生了顯著的抗腫瘤效果,可導致異種移植物消失;同時公開了該抗體與順鉑的藥物組合物,用于聯合治療順鉑耐藥性乳腺癌患者,其II期臨床試驗結果顯示反應率較高,而毒性并不大于單獨使用順鉑的毒性,其中帕利他塞以及順鉑均不屬于蒽環類抗生素類化療劑。另外,該證據還公開了III期臨床試驗的治療方案,其中包括蒽環抗生素類型的化學治療劑,但并未公開相應的實驗結果及結論;同時還在文末特別提到該抗體與帕利他塞聯合治療的效果“尚在評估中”。

  由于該證據公開的抗體種類、適應癥類型等與本發明均一致,因此當事人雙方的爭議主要集中在該證據是否實質公開了前述用藥禁忌。專利權人強調,動物試驗及II期臨床試驗并未明確公開該禁忌,同時III期臨床試驗在藥物組合上的選擇以及隨后提到的聯合治療效果“尚在評估中”的結論足以否定前述動物試驗及II期臨床試驗的藥物組合,因此不應認定該證據實質公開了前述用藥禁忌。同時,當事人雙方對本案說明書是否充分記載了關于禁忌組合具有副作用的試驗數據亦存在較大分歧。

  對此,專利復審委員會認為,應當以本領域技術人員的視角,對現有技術的技術方案進行整體考量,尤其需要分析理解相應技術方案的整體構思,以便準確把握其真實反映的技術信息。一方面,根據該現有技術證據的記載,為了研究抗ErbB2抗體與帕利他塞聯合治療乳腺癌的效果,比較了對異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠分別單獨或聯合使用上述兩種療法所獲得的腫瘤生長抑制比例;為了研究抗ErbB2抗體與順鉑聯合治療乳腺癌的效果,測定了II期臨床試驗中對順鉑耐藥性患者聯合使用上述兩種療法的反應率和毒性,上述兩個技術方案中均未使用蒽環類抗生素治療乳腺癌。而III期臨床試驗方案與前述動物實驗及II期臨床試驗方案是各自獨立的技術方案,前者并不影響后兩者記載的技術信息的公開,更何況III期臨床試驗并未記載相應的試驗結果及結論,無法讓本領域技術人員確信其試驗設計方案成立且更優。另一方面,針對動物試驗及II期臨床試驗,現有技術證據中充分記載了腫瘤生長抑制比例、反應率、毒性等試驗數據或結果;該證據的摘要部分甚至明確給出了“依據上述試驗證據足以證明抗ErbB2抗體和帕利他塞或順鉑聯合使用可以產生顯著的抗腫瘤作用”的結論,由此本領域技術人員應當能夠理解該證據提到的效果“尚在評估中”并非否定前述的試驗方案,而是指綜合考慮療效、安全性、穩定性等因素的整體效果尚需評估。基于此,認定該證據實質上公開了采用包含與表位4D5結合的抗ErbB2抗體的組合物,而不使用蒽環類抗生素,從而治療以ErbB2受體過度表達為特征的乳房癌的技術方案。

  分析到這里,很多人難免會產生這樣的疑問:在認定前述證據實質公開了用藥禁忌的信息時,為什么沒有要求該證據明確記載“避免組合蒽環類抗生素類化療劑”?對此,無效決定的認定實際上是基于對專利文獻技術和法律含義的雙重理解:就藥物組合物及其相應制藥用途而言,關于用藥禁忌的限定可以理解為一種排除式的限縮方式,即排除掉該組合物中存在所述禁忌組分的情形,其概括了較大的保護范圍,包括了所有不與蒽環類抗生素類化療劑組合使用的技術方案;而在現有技術的生產生活實踐中,本領域技術人員可能在制藥和用藥實踐中并不會采用這樣的禁忌組合,例如表現在優選的藥物組合中并不含有該禁忌組分,但由于不適宜組合的組分可能有多種,且不適宜組合的原因也各異,現有技術文獻中一般很難也很少明確列舉這樣的組分。更極端的情形是,專利申請人可能有意利用專利申請文件撰寫上的技巧,加入某些排除式的限縮方式,并主張由此構成與現有技術的實質區別,從而達到規避專利審查中創造性質疑的目的。因此,在審查此類權利要求時就應當格外謹慎,在準確理解權利要求的保護范圍的同時,合理把握最接近現有技術實質公開的內容。由于最接近現有技術本身是與發明技術方案對比的基礎,而并非提供區別技術特征的結合啟示的來源,因此不必也不可能要求其明確記載排除式限縮的內容,只要確定其技術方案中實質上不包含發明技術方案明確排除掉的內容,即可確定該排除并不構成發明與現有技術的區別。

  該案中,在客觀考察現有技術狀況的基礎上,通過全面對比,可以明確發明與現有技術的區別僅在于:容器等包裝特征及將治療異種移植人類乳腺癌腫瘤的裸鼠的藥物組合物用于治療人患者,由此結合本領域常規技術手段得出本專利不具備創造性的結論就顯得順理成章了。同時,由于權利要求技術方案所限定的用藥禁忌并不構成該權利要求與最接近現有技術證據的區別,因此該用藥禁忌所產生的技術效果就應當理解為該證據的技術方案客觀上存在的效果,前述關于禁忌組合副作用的試驗數據的爭議也就不會影響本案的創造性評判過程及結論了。可見,本案對創新主體啟示和借鑒作用在于,對于在原有發明的基礎上進一步改進的技術方案,需要對現有技術作出符合專利法規定的創造性的貢獻才能獲得進一步的專利保護。

  可見,針對現有技術的事實認定是發明創造性評判的基礎,直接決定了法律適用,應當在全面考察現有技術狀況的基礎上綜合分析,確定發明解決的技術問題,由此運用法律思維,客觀評判發明貢獻。同時,本案向專利工作者及社會公眾傳遞的理念主要體現在:應當整體、客觀把握現有技術;并非專利文件記載的任何優良效果都能夠給發明帶來創造性,而需要通過與現有技術對比,正確、理性地認識發明高度,以發明構思、智慧貢獻評判創造性。(知識產權報 作者 魏聰)



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